Rainer Klement Fachartikel zu EAP

Fachartikel

Das Exom-basierte Aminosäuremuster des Menschen und sein Potential für Gesundheit und Ernährungswissenschaft

Entstehungsgeschichte

Die Wichtigkeit der 20 proteinogenen Aminosäuren

Von mehreren hundert in der Natur vorkommenden Aminosäuren gibt es genau 20, die auf der DNA aller irdischen Lebewesen kodiert sind und nach der Übersetzung des genetischen Codes in Proteine eingebaut werden. Diese 20 sogenannten „kanonischen proteinogenen Aminosäuren“ scheinen von der Natur für den Aufbau einer Vielzahl von Proteinen optimiert zu sein, da sie die möglichen Bereiche der drei grundlegenden Aminosäureeigenschaften Größe, Ladung und Hydrophobie gleichmäßiger und breiter abdecken als andere mögliche Aminosäurekombinationen.¹ Die optimale relative Menge jeder dieser 20 Aminosäuren, die ein einzelner Organismus zur Optimierung seiner physiologischen Funktionen benötigt, ist jedoch artspezifisch, und ihre Schätzung beruhte bis vor kurzem auf approximativen empirischen Methoden. Mit dem Konzept eines Exom-basierten Aminosäuremusters steht nun erstmals ein theoretisch ableitbares optimales Aminosäuremuster zur Verfügung, welches in vorklinischen Studien vielversprechende Ergebnisse hinsichtlich einer Optimierung der Gesundheit lieferte. Es könnte der neue Maßstab für die Definition der Qualität von Nahrungsproteinen werden

Warum es nicht nur auf essentielle Aminosäuren ankommt

Man unterscheidet grundsätzlich neun essentielle Aminosäuren, die unbedingt über die Nahrung zugeführt werden müssen, von nicht essentiellen Aminosäuren, die der Körper bei Bedarf aus essentiellen Aminosäuren selbst bilden kann. Daneben gibt es noch sogenannte semi-essentielle Aminosäuren, deren körpereigene Synthese unter bestimmten Umständen nicht ausreicht, um den Bedarf zu decken und die dann auch durch die Nahrung zugeführt werden müssen. Ein Beispiel ist Glutamin, dessen Bedarf bei starker körperlicher Belastung oder schwerer Krankheit (z.B. Verbrennungen) zu hoch ist als dass die körpereigene Synthese und Freisetzung aus Reservoiren wie der Muskulatur ausreichen würden.

In allen Organen des Körpers laufen ständig Auf- und Abbaureaktionen von Aminosäuren ab. Dabei können nicht essentielle prinzipiell aus essentiellen Aminosäuren synthetisiert werden. Jedoch ist der Begriff „nicht essentielle Aminosäure“ missverständlich, denn, wie man aus der Tierhaltung weiß, optimale Gesundheit setzt das Vorhandensein aller 20 proteinogenen Aminosäuren in der Nahrung voraus.² Das ist deshalb so, weil die Synthese nicht essentieller aus essentiellen Aminosäuren energetisch ineffizient ist und Stickstoffabfall (Ammoniak) produziert, dessen Entgiftung ebenfalls energetisch aufwendig ist.³

Was macht die Proteinqualität aus?

Die biologische Qualität eines Nahrungsproteins wird vor allem von drei Faktoren bestimmt: Erstens, der Verdaulichkeit, d.h. welcher Prozentsatz der Aminosäuren aus dem Protein tatsächlich aus dem Dünndarm in den Körper aufgenommen wird. Zum Beispiel können die Aminosäuren aus pflanzlichen Proteinen aufgrund der enthaltenen Antinährstoffe im Durchschnitt nur zu ungefähr 70-90% verdaut werden können – bei der Süßkartoffel sind es sogar nur 52% (Tabelle 2.7 in ³). Bei tierischen Lebensmitteln hingegen liegt die Verdaulichkeit meist in einem Bereich zwischen 95% und 100%. Zweitens, dem relativen Verhältnis aller Aminosäuren zueinander. Dies sollte im Idealfall genau dem aktuellen Bedarf des Körpers an einzelnen Aminosäuren entsprechen, ohne dass einzelne Aminosäuren fehlen oder im Überschuss vorhanden sind. Und drittens, insbesondere dem Gehalt an essentiellen Aminosäuren in Relation zum Bedarf.⁴'⁵ Denn fehlt auch nur eine essentielle Aminosäure, so kann ein Protein, das diese Aminosäure beinhalten würde, nicht hergestellt werden, selbst wenn von allen anderen Aminosäuren mehr als genügend vorhanden sind.

Man kann sich hierzu ein Beispiel vorstellen: Nehmen wir an, wir wollen mehrere Halsketten aus abwechselnd einer schwarzen, zwei silbernen und einer goldenen Perle herstellen. Dann ist die Wertigkeit einer Schachtel mit 500 schwarzen, 1000 silbernen und 500 goldenen Perlen höher als die einer Schachtel mit 500 schwarzen, 500 silbernen und 600 goldenen Perlen, da aus der ersten Schachtel der Inhalt komplett verwertet werden kann. Aus der zweiten Schachtel hingegen könnte im Vergleich zur ersten nur die Hälfte der schwarzen und goldenen Perlen verwertet werden, denn die silbernen Perlen wären limitierend für die Halskettenherstellung, so dass schwarze und goldene Perlen ungenutzt übrigblieben. Übertragen wir die Herstellung von Halsketten aus Perlen auf die Synthese von Proteinen aus Aminosäuren, bedeutet ein „Übrigbleiben“ von Aminosäuren, dass diese ab- oder umgebaut bzw. letzten Endes oxidiert werden müssen, denn der Körper hat kaum Möglichkeiten für eine Speicherung von Aminosäuren. Bei diesen Um- und Abbauprozessen entsteht der giftige Stoff Ammoniak, der weiter zu Harnstoff umgewandelt und ausgeschieden werden muss. Das bedeutet im Umkehrschluss: Je mehr Aminosäuren im richtigen Verhältnis zum Bedarf in einem Nahrungsprotein vorliegen, so dass ein möglichst hoher Prozentsatz davon anabol (Körperproteine aufbauend) verwendet werden kann, desto geringer der anfallende Stickstoffabfall. Es sollte auch keine der essentiellen Aminosäuren limitierend für die Proteinsynthese sein, da sonst alle übrigen Aminosäuren nicht in Proteine eingebaut werden können und letztendlich oxidiert werden.⁶

Exome Amino Acid Pattern (EAP)– der neue Goldstandard für die Proteinqualität?

Die Messung der Qualität von Nahrungsproteinen wurde traditionell rein empirisch durchgeführt. Dabei gibt es mehrere Methoden, die alle ihre Stärken und Schwächen haben. Doch lässt sich das Konzept der Proteinqualität auch theoretisch herleiten? In der Tat liefern neuen Studien theoretisch begründete Hinweise darauf, dass jede Tierart und auch der Mensch ein eigenes, wenn auch überraschenderweise ähnliches, optimales Aminosäurenmuster hat, welches durch diejenigen DNA-Abschnitte festgelegt ist, welche für Proteine kodieren – das sogenannte Exom. Das Exom bezeichnet die Gesamtheit aller Exone, also der proteinkodierenden Abschnitte im menschlichen Genom, das je nach Spezies nur etwa 1–2% des gesamten Erbguts umfasst. Das Exom eines Organismus enthält somit Informationen über das relative Verhältnis, in dem einzelne Aminosäuren in Proteine übersetzt werden – das Exome Amino Acid Pattern oder kurz EAP. Das EAP liefert eine logische Grundlage für die Ableitung des individuellen Aminosäurebedarfs einer bestimmten Spezies.

EAP optimiert Wachstum, Fortpflanzung, Sättigung und Stickstoffbalance in vorklinischen Studien

Ob das EAP die optimale Proteinquelle darstellt wurde erstmals in einer bahnbrechenden Studie aus dem Jahr 2017 getestet, in der Piper et al. Fruchtfliegen mit einer EAP-Diät fütterten.⁷ Das Aminosäuremuster wurde in silico (im Computer) als durchschnittlicher relativer Anteil jeder Aminosäure bezogen auf ihr Vorkommen im gesamten Exom abgeleitet; sie unterschied sich erheblich von der Aminosäurezusammensetzung in natürlichen oder Laborproteinen.⁸ Piper et al. zeigten, dass eine EAP-Diät im Vergleich zu einer Diät mit einem nicht angepassten Aminosäuremuster die Harnsäureproduktion senkte, sättigender war, das Wachstum förderte und die Fortpflanzung steigerte – und das auch bei geringer Gesamtproteinzufuhr, was zusätzlich noch zu einer Optimierung der Lebensspanne führte. Zwar ist bekannt, dass Proteinrestriktion (wie auch Kalorienrestriktion allgemein) die Lebensspanne von Organismen verlängern kann, nur geht dies bei Verwendung „normaler“ Nahrungsproteine stets auf Kosten der Reproduktion.

Die gleiche Arbeitsgruppe zeigte in einer 2023 erschienenen Folgearbeit, dass das EAP ebenfalls gleichwertig zu einer nochmals an die zwischen Männchen und Weibchen unterschiedliche Proteinexpression angepassten Exom-basierten Aminosäuremuster war.⁹ Eine Erkenntnis dieser Arbeit war, dass das Geschlecht zwar theoretisch einen unterschiedlichen Bedarf einzelner Aminosäuren vorhersagen sollte, in der Praxis der Hauptunterschied jedoch lediglich in der absoluten Menge des Proteinbedarfs, nicht im Verhältnis der einzelnen Aminosäuren zueinander liegt – das optimale Muster scheint grundsätzlich das artspezifische EAP zu sein. Spannend wäre die Klärung der logisch folgenden Hypothese, dass das EAP auch unabhängig vom Alter oder der körperlichen Aktivität das optimale Aminosäuremuster ist und auch hier sich dann lediglich der absolute Proteinbedarf ändert (sowohl im Alter als auch bei vermehrter körperlicher Aktivität steigt der Proteinbedarf an).

Schließlich zeigte die Arbeitsgruppe um Matthew Piper in einer dritten Arbeit, dass Mäuse unter Proteinrestriktion wesentlich besser wuchsen und die Aminosäuren aus der Nahrung anabol verwerten konnten, wenn sie eine Diät bekamen, deren Aminosäuremuster dem artspezifischen EAP entsprach.¹⁰ Wichtig ist, dass in dieser Arbeit keine Mischung aus synthetischen Aminosäuren verabreicht wurde, sondern das EAP hauptsächlich durch Computer-optimierte Kombination von drei unterschiedlichen Milchpulvern entstand (mit nur wenig zusätzlichen Gaben einzelner Aminosäuren, um noch näher an das EAP heran zu kommen).

Überblick Produktinfos

Kurzinfo zum EAP (Exome Amino Acid Pattern)

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Vielversprechende Ergebnisse auch bei tumortragenden Mäusen

Eine andere Arbeitsgruppe aus China testete jüngst das Potential des EAP bei tumortragenden Mäusen in einem Brustkrebsmodell.¹¹ Die Mäuse wurden in vier verschiedene Gruppen eingeteilt, die alle eine Paclitaxel-Chemotherapie erhielten, sich jedoch in der Proteinergänzung unterschieden: Eine Gruppe erhielt ein für Krebspatienten entwickeltes Nahrungsergänzungsmittel in einer Dosis von 18 g/kg/Tag; eine Gruppe erhielt dasselbe Präparat in einer Dosis von 18 g/kg/Tag, jedoch angepasst durch Zugabe der unterrepräsentierten Aminosäuren Serin und Glycin, um es möglichst genau an das EAP von Mäusen anzupassen; eine Gruppe erhielt das unangepasste Präparat, jedoch in doppelter Dosierung (36 g/kg/Tag); und eine Gruppe erhielt zusätzlich zur Standardnahrung kein Proteinergänzung.

Zunächst ist es wichtig zu erwähnen, dass eine zusätzliche Proteinergänzung, unabhängig von Zusammensetzung und Dosis, das Tumorwachstum im Vergleich zur Gruppe, die kein Proteinpräparat erhielt, nicht förderte. Allerdings wiesen die Mäuse, die zusätzliches Protein erhielten, in der dritten und letzten Woche des Experiments ein höheres Körpergewicht auf. Dies rechtfertigt klinische Leitlinien, nach denen Krebspatienten eine Proteinzufuhr im höheren Bereich von 1,5–2 g/kg/Tag anstreben sollten, um systemische Entzündungen und tumorbedingten Muskelproteinabbau auszugleichen, ohne befürchten zu müssen, dass zusätzliche Aminosäuren den Tumor „ernähren” könnten.¹² Tatsächlich sind Krebszellen weitgehend unabhängig von der Aminosäurezufuhr über die Nahrung, da sie häufig Glutamin als Energieträger nutzen, dessen Plasmaspiegel kaum durch die Ernährung beeinflusst wird¹³, oder sie kannibalisieren ihren Wirt durch einen Prozess namens Makropinozytose, bei dem ganze Peptide und Proteine in die Zelle aufgenommen und anschließend in Aminosäuren zerlegt werden, um anabole und katabole (energieerzeugende) Substrate zu liefern.¹⁴

Eine zweite wichtige Beobachtung war, dass Mäuse, die das EAP-angepasste Proteinpräparat erhielten, ihre Griffkraft (ein Indikator für Muskelkraft) deutlich stärker steigern konnten als Mäuse, die entweder kein oder das nicht angepasste, glycin-und serinarme Proteinpräparat erhielten. Die Gruppe, die letzteres in doppelter Dosierung erhielt, konnte ihre Griffkraft jedoch in ähnlichem Maße steigern wie die Mäuse, die die angepasste Proteinformel erhielten. Folgeanalysen des Transkriptomprofils des Skelettmuskelgewebes zeigten, dass die Expression des Proteins Komplement 3 (C3) in den Muskelzellen von Mäusen, die das EAP-angepasste Protein erhalten hatten, signifikant hochreguliert war. C3 ist der zentrale Aktivator des Komplementsystems und fördert nachweislich die Muskelregeneration.¹⁵

Ein drittes interessantes Ergebnis der Studie war, dass die Proteinergänzung der durch Paclitaxel verursachten Darmdysbiose entgegenwirkte. Interessanterweise ergab sich hier der stärkste Effekt bei doppelter Dosis des unangepassten Proteinergänzungsmittels, was darauf hindeutet, dass die Menge der Aminosäuren für die Wiederherstellung der durch Chemotherapie verursachten Dysbiose wichtiger sein könnte als die Qualität der Aminosäuren. Es schien jedoch auch zusätzliche Vorteile einer Anpassung der Aminosäuren an das EAP zu geben, da die Gruppe mit angepasster Ergänzung eine signifikant höhere relative Häufigkeit von Bakterien der Gattung Alistipes aufwies als die Gruppe mit unangepasster Ergänzung; Alistipes-Bakterien sind in diesem Kontext als nützliche Bakterien zu bewerten. Dieser Befund ist interessant, reicht aber zum aktuellen Zeitpunkt noch nicht aus, um klare Schlüsse bezüglich EAP und Mikrobiom bei Mäusen, geschweige denn beim Menschen, ziehen zu können.

Das Potential von EAP für den Menschen

Zusammengenommen liefern diese präklinischen Studien also Hinweise darauf, dass das artspezifische EAP tatsächlich das optimale, im Genom verankerte Aminosäuremuster darstellen könnte. Daraus ergeben sich drei wichtige Aspekte: Zum einen könnte das EAP als neue Referenz dienen, um natürliche Proteinquellen hinsichtlich ihrer Qualität zu bewerten. Ich habe z.B. gezeigt, dass das EAP für den Menschen tierischen Proteinen wesentlich ähnlicher ist als pflanzlichen, insbesondere was den Anteil der essentiellen Aminosäuren betrifft, von denen einzelne in Pflanzen oft viel zu gering konzentriert sind.⁵ Das komplette Hühnerei kommt dem EAP zum Beispiel schon relativ nahe¹⁶, was mit der rein empirisch hergeleiteten und Anfang des 20. Jahrhunderts willkürlich festgelegten biologischen Wertigkeit von 100 für ein Hühnerei als Referenzprotein übereinstimmt. Zur hochwertigen Proteinqualität von Eier existieren mehrere Studien, z.B. eine randomisiert kontrollierte Studie an 6-9 Monate alten Säuglingen, welche ein schnelleres Wachstum durch zusätzliche Gabe von einem Ei pro Tag zeigte¹⁷, oder eine Fallserie von acht schwerstverbrannten Patienten, welche mit täglich 35 Eiern eine rasche Normalisierung ihrer Serum-Proteinwerte erreichten.¹⁸ Durch die relative Nähe (relativ in Bezug auf einzelne Nahrungsmittel) zum Hühnerei und anderen tierischen Proteinquellen wird das Konzept des EAP als optimales Aminosäuremuster also interessanterweise indirekt über empirische Beobachtungen bestätigt.

Der zweite wichtige Aspekt, falls EAP tatsächlich die optimale Proteinquelle darstellt, wäre das Potential für die Tierfutterindustrie und Veterinärmedizin. Die Fütterung von Tieren mit ihrem artspezifischen EAP könnte Stickstoffausscheidungen minimieren und gleichzeitig das Wachstum und die Gesundheit der Tiere maximieren.

Übertragen auf den Menschen sehe ich ein großes Potential für den Nahrungsergänzungsmittelmarkt und die menschliche Gesundheit, was auch in einem 2017 publizierten Leitartikel zu der Studie von Piper et al. bemerkt wurde.⁸ MITOcare ist es nun erstmals gelungen, ein Produkt herzustellen, welches dem menschlichen EAP entspricht und deshalb vielfältige denkbare Einsatzmöglichkeiten bietet.

Zum einen ist das Produkt für alle sich vegetarisch oder insbesondere vegan ernährenden Personen interessant, da es eine einfache Möglichkeit bietet, die Qualität und Quantität der Proteinversorgung zu verbessern. Des Weiteren könnten alle profitieren, die einen erhöhten Proteinbedarf haben, der über die normale Ernährung oft nicht einfach zu decken ist: (Leistungs-)Sportler, ältere Menschen oder chronisch gestresste und kranke Personen. Ein dritter interessanter Einsatz für Gesundheitsbewusste wäre die Substitution von normalen Nahrungsproteinen durch EAP, um den anfallenden Stickstoffabfall zu minimieren – vorausgesetzt, die Ergebnisse aus den vorklinischen Studien⁷ hätten auch beim Menschen Gültigkeit. Alternativ wäre die Verwendung von EAP während einer Fastenkur denkbar, um wertvolle Muskelmasse zu erhalten, während man gleichzeitig Fette und Ketonkörper als Energiequelle nutzt.

Zusammenfassung und Ausblick

Zusammengefasst scheint das Konzept eines Exom-basierten Aminosäuremusters enormes Potential für die Proteinforschung, Tierernährung und angewandte Physiologie zu haben. Denkbar wäre zum Beispiel, dass Lebensmittel innerhalb eines Menus so kombiniert werden, dass das kombinierte Aminosäuremuster annährend dem EAP entspricht; so könnte man auch die Ernährungssituation von Bevölkerungsgruppen verbessern, denen nur begrenzt tierische Lebensmittel oder generell wenig proteinreiche Lebensmittel zur Verfügung stehen. Ein entsprechender Algorithmus dazu wurde bereits von der Forschergruppe um Matthew Piper an der Monash Universität in Melbourne, Australien, entwickelt¹⁹, in der Mausstudie von Wu et al.¹⁰ erstmals angewandt und laut persönlichem Austausch mit Matthew Piper und Louise Bennett wird aktuell versucht, diesen kommerziell zum Design von EAP-angepassten Produkten anzubieten. Auch die Nahrungsergänzung mit EAP hat, wie oben erläutert, für bestimmte Personengruppen oder unter bestimmten Lebensumständen Potential zur Verbesserung der Gesundheit, wobei hier natürlich angemerkt werden muss, dass klinische Daten bislang fehlen und auch die optimale Proteinversorgung nichts nützt, wenn nicht andere Bestandteile der Ernährung (Vitamine, Spurenelemente etc.) in ausreichender Menge vorhanden sind. Auf die ersten Anwendungen von EAP im Rahmen von Studien am Menschen darf man gespannt sein.

Quellen & Literaturverzeichnis

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